หลังจากพระองค์ดำหรือพระนเรศหนีกลับพระพิษณุโลกสองแควได้แล้วนั้น หลายปีผ่านไป พระองค์ได้เจริญชันษาขึ้น และกลายเป็นอุปราชผู้รั้งเมืองพระพิษณุโลกสองแควแทน สมเด็จพระมหาธรรมราชา พระราชบิดาที่ไปครองราชธานีกรุงศรีอยุธยา พระนเรศวรทรงฝึกปรนการต่อสู้ทุกวัน โดยมีแทล้วทหารกล้ามากมายอยู่รอบพระองค์ ทั้ง ออกพระราชมนู หรือ ไอ้บุญทิ้ง พระสหายของพระนเรศวรมาตั้งแต่ครั้งยังประทับอยู่หงสาวดี และได้มี ออกพระศรีถมอรัตน์ และ ออกพระชัยบุรี เจ้าเมืองชัยบุรี มาสวามิภักดิ์ขออยู่ด้วย รวมทั้ง พระเอกาทศรถ หรือ องค์ขาว พระอนุชา และ มณีจันทร์ ต่างก็เจริญวัยขึ้นเช่นกัน

กิตติศัพท์การชนะศึกของสมเด็จพระนเรศระบือไกลถึงแผ่นดินละแวก เจ้ากรุงละแวกมิได้ทอดธุระ ได้ลอบส่งจารชนชาวจีนฝีมือกล้านามว่า “พระยาจีนจันตุ” มาลอบสืบความ ที่กรุงศรีอยุธยาแต่ถูกจับพิรุธได้จนต้องลอบตีสำเภาหนีกลับกรุงละแวก สมเด็จพระนเรศทรงนำทัพเรือออกตามจนเกิดยุทธนาวี แต่พระยาจีนจันตุหนีรอดไปได้

ในปีพุทธศักราช 2124 พระเจ้าบุเรงนอง เสด็จสวรรคต ต่อมา มหาอุปราชานันทบุเรง ขึ้นครองราชย์เป็น พระเจ้านันทบุเรง สืบต่อ หงสาวดีได้มีพระราชสาสน์ส่งไปยังพระพิษณุโลกสองแควให้ส่งตัวแทนมาร่วมพระราชพิธีถวายเพลิงพระศพที่หงสาวดี พระนเรศวรได้เสนอตัวพระองค์เองแม้จะทรงรู้ว่า จะเป็นการคืนกลับไปอยู่ยังมือศัตรูอีกครั้ง แต่เพราะพระเจ้าบุเรงนองมีบุญคุณต่อพระนเรศวรเฉกเช่นพระราชบิดาแท้ ๆ อีกองค์หนึ่ง พระนเรศวรจึงจำเป็นต้องเสด็จเดินทางไป และด้วยพระองค์รู้ว่าการเดินทางไปครั้งนี้จะพบกับอันตรายมากมาย จึงเสด็จไปเพียงลำพัง โดยไม่นำพระเอกาทศรถตามเสด็จด้วย เมื่อไปถึง พระมหาอุปราชามังสามเกียด พระโอรสของพระเจ้านันทบุเรงที่รังเกียจพระนเรศวรมาตั้งแต่ยังทรงพระเยาว์ และ มังจาปะโร พระสหายคนสนิท ต่างเพ็ดทูลให้พระนเรศวรต้องพบกับอันตรายซึ่งจะนำมาซึ่งพระชนม์ชีพ โดยที่งานพระบรมศพครั้งนี้ เมืองคังซึ่งเป็นประเทศราชหงสาวดีมิได้ส่งตัวแทนมา พระเจ้านันทบุเรงจึงมีพระบรมราชโองการให้อุปราชของ 3 เมือง คือ พระนเรศวร, นัดจินหน่อง อุปราชเมืองตองอู และพระมหาอุปราชามังสามเกียด ยกทัพไปปราบเมืองคัง โดยแข่งขันกัน

เมื่อไปถึง เมืองคังเป็นเมืองที่อยู่บนภูเขาสูง ยากที่จะโจมตี กองทัพหงสาวดีของพระมหาอุปราชามังสามเกียดแม้จะยกพลบุกเข้าโจมตีซึ่ง ๆ หน้าก็ไม่สำเร็จ เพราะถูกต่อต้านอย่างหนักจาก เลอขิ่น ธิดาของเจ้าฟ้าเมืองคัง ที่ใช้ทั้งธนูและก้อนหินทุ่มลงมา วันต่อมา ทัพตองอูของนัดจินหน่องเข้าโจมตีบ้าง โดยใช้แผ่นไม้เป็นโล่กั้นแต่ก็ไม่สำเร็จเพราะถูกจู่โจมด้วยไฟ ขณะที่ทัพตองอูกำลังโจมตีอยู่นั้น ข้างพระนเรศวรได้สำรวจสภาพรอบเมืองคัง พบว่าหลังเมืองมีแหล่งน้ำที่ชาวเมืองลงมาตักใช้และเป็นทางขึ้นไปยังเมืองคังได้ จึงทรงจัดทัพแบ่งเป็น 2 ทาง ทางแรกแสร้งให้พระชัยบุรี และพระศรีถมอรัตน์จู่โจมหน้าด้านเหมือนเช่น 2 เมืองก่อนหน้านั้น ส่วนพระองค์จะจู่โจมที่ด้านหลัง ผลปรากฏว่า พระนเรศวรสามารถตีเมืองคังได้สำเร็จ และได้จับตัวเลอขิ่นและเจ้าฟ้าเมืองคังกลับไปรับโทษยังหงสาวดีได้สำเร็จ

การที่พระนเรศวรกระทำการสำเร็จดังนั้น สร้างความแค้นเคืองให้พระมหาอุปราชามังสามเกียดยิ่งนักเพราะถือว่าถูกลบหลู่พระเกียรติ ขณะที่นัดจินหน่องมองพระนเรศวรอย่างไม่ดูแคลนเพราะถือว่าในอนาคตพระนเรศวรอาจเป็นได้ทั้งมิตรและศัตรูคนสำคัญ เมื่อถึงหงสาวดี พระเจ้านันทบุเรงมีคำสั่งให้เผาทั้งเป็นเจ้าฟ้าเมืองคัง แต่พระนเรศวรได้ทูลขอชีวิตไว้ พระเจ้านันทบุเรงจึงให้ปล่อยตัวกลับไป ต่อมา พระเจ้านันทบุเรง กับพระเจ้าตะโดเมงสอ เกิดขัดแย้งกันเพราะ พระมหาอุปราชามังกยอชวาเอาหัวของพระนางนัดเชงเมดอโขกกับปลายเตียงจนมีพระโลหิตไหล พระนางนัดเชงเมดอได้ส่งผ้าซับพระพักตร์ที่เปื้อนพระโลหิตไปหาพระเจ้าตะโดเมงสอ พระเจ้าตะโดเมงสอทรงพิโรธมากจึงประกาศศึกกับหงสาวดี ขณะที่พระเจ้านันทบุเรงเสด็จออกไปทำสงครามยังเมืองอังวะ พระมหาอุปราชามังสามเกียด เป็นผู้รั้งพระนครได้ทำอุบายร้ายต่อพระนเรศวรขณะเสด็จถึงเมืองแครง แต่ว่า พระยาเกียรติ และ พระยาราม ทหารมอญที่ถูกส่งมาลอบปลงพระชนม์พระนเรศวรได้สำนึกในบุญคุณครั้งอดีตที่พระนเรศวรเคยมีต่อตนจึงได้สารภาพความจริงโดยนำความบอกผ่านมายัง พระมหาเถรคันฉ่อง ที่เมื่อพระเจ้าบุเรงนองสวรรคตแล้วได้อกมาจำพรรษายังนอกเมือง พระมหาเถรคันฉ่องได้นำความมาบอกแก่พระนเรศวร พระนเรศวรได้กระทำพิธีหลั่งน้ำทักษิโณทกประกาศไม่ขึ้นต่อหงสาวดี เป็นการแสดงว่านับแต่นี้ต่อไป พระพิษณุโลกสองแควและอยุธยาจะไม่ขึ้นตรงต่อหงสาวดีอีกแล้ว

ขณะที่เล่อขิ่นได้เดินทางกลับเมืองคัง เลอขิ่นได้ติดตามไปกับกองทัพของพระนเรศวร เพื่อช่วยชาวไทใหญ่ของตนที่ถูกทหารหงสาจับตัวไว้ที่เมืองกำแพงเพชร โดยมี หมอกมู องครักษ์หญิงติดตามไปด้วย ขณะที่เล่อขิ่นและหมอกมูกำลังเดินทางในป่า มือสังหารชาวนาคาได้ลงมือลอบสังหาร รวมทั้งลอบปลงพระชนม์พระนเรศวรถึงที่พำนักด้วย โดยพระมหาอุปราชามังสามเกียดเป็นผู้ส่งไป ทำให้พระนเรศวรต้องเริ่งเดินทางให้เร็วขึ้นเพื่อให้พ้นเขตแดนหงสาวดี ทาง สุระกรรมา แม่ทัพอาวุโสแห่งหงสาวดีได้เตือนพระมหาอุปราชามังสามเกียดว่าอย่าได้ประมาทพระนเรศวร แต่มหาอุปราชามังสามเกียดเถียงว่า อย่ามาเถียงกับมหาอุปราชอย่างตนเอง

กองทัพของหงสาวดีไล่ตามพระนเรศวรกระชั้นชิดยิ่งขึ้น หมอกมูเพื่อปกป้องเลอขิ่นได้รับบาดเจ็บ นางจึงฆ่าตัวตายเพื่อไม่ให้เป็นภาระ ทำให้เลอขิ่นนำข่าวมาบอกพระนเรศได้ง่ายขึ้น ออกราชมนูได้ย้อนกลับมาเพื่อช่วย ขณะที่ทุกคนกำลังข้ามแม่น้ำสะโตง พระนเรศวรทรงสั่งให้พระราชมนูพามณีจันทร์และเลอขิ่นขามแม่น้ำสะโตง และพระองค์ก็สามารถข้ามแม่น้ำตามไปได้สำเร็จ อีกทั้งพระองค์ยังใช้พระแสงปืนต้นกระบอกที่พระองค์ได้รับมาจากซักแซกยอถ่างที่เมืองแครง ยิงสุระกรรมาตกจากคอช้างถึงแก่ความตายได้อีกด้วย